Hlavní hrdina Alex Mercer nepatří zrovna mezi typické dobráky. Vypustil totiž v New York City supervirus, který z něj sice udělal nadpřirozeně silného mutanta, ale většinu obyvatel proměnil v infikovaná monstra. Ze světové metropole se tak stala válečná zóna, ve které se armáda snaží získat kontrolu. Alex Mercer se ztratil čtrnáct měsíců poté, co v New Yorku propukly boje. Armáda se pokouší obnovit pořádek a rozdělila město do tří bezpečnostních zón podle míry infikace. Červená zóna je nejhorší, zde stále panuje nezvladatelný chaos a virus má navrch.

James Heller je rodilý Newyorčan a sloužil jako voják v Afghánistánu či Iráku. Při propuknutí viru ztratil dceru a ženu, takže je plný zloby a touhy po pomstě. Dobrovolně se přihlásí ke službě v červené zóně. Chce zemřít a chce s sebou vzít co možná nejvíc mutantů. Hlavní mutační schopnost Jamese Hellera je založena na zvláštních masitých šlahounech, které vystřeluje a zachytává jimi jakékoliv objekty, ať už jsou to auta či nepřátelé. Ti jsou pak dosti brutálně roztrháni zvláštní silou. Další schopnosti má hrdina podobné tomu z prvního dílu.