V druhé části hry se opět vypravíte do fascinujícího podmořského města Rapture City. Toto město je geniálním dílem Andrewa Ryana, který ho stvořil proto, aby se do něj mohli stáhnout vědecké a umělecké elity národů a aby zde mohly nerušeně tvořit bez vlivů hektické konzumní společnosti. Díky genetickým experimentům a částečně i díky ponorkové nemoci se však z kdysi excelujících jedinců stávají pološílená a krvežíznivá monstra závislá jak narkomani na plasmidech a tonikách, genetických substancích dávajících lidskému tělu nadpřirozené schopnosti. Do tohoto dekadentního a hroutícího se světa se tedy znovu vypravíte, abyste prožili nové úžasné dobrodružství. Čeká vás několik nových nepřátel, plasmidů, tonik a kompletně jiné zbraně než v prvním dílu.