Pokračovatel survival hororu, jež posunuje děj v čase kupředu, kdy uběhlo již deset let od incidentu v Raccoon City a prezident USA se rozhodl odhalit pravdu spjatou s tímto místem. Bioteroristický útok ovšem způsobí, že se prezident promění v zombii a Leon S. Kennedy, který je jedním ze dvou hlavních hrdinů hry, musí zabít svého přítele. Hra tak nabízí dvě dějové linie, kdy jedna bude za Leona a druhá za Chrise Redfielda. Chris ve své zápletce odletí do Číny, kde má zabránit pokusu o podobný útok. Incident z Raccoon City se tedy odehrává znovu, ale ve větším měřítku. Kromě dvojice známých hrdinů se objevují i nové postavy, kdy každá bude mít jedinečnou roli v příběhu.